Beetasalpaajat - lääkkeet käyttöohjeineen, käyttöaiheineen, vaikutustapaineen ja hinta

Seuraavat lääkevuorovaikutustyypit erotetaan toisistaan..

Vanhusten lääkkeiden määräämisen yleiset periaatteet eivät eroa muiden ikäryhmien periaatteista, mutta lääkkeen käyttöä yleensä vaaditaan pienemmissä annoksissa.

Vasopressorilääkkeistä tulee valittuja lääkkeitä tilanteissa, joissa yritykset lisätä veren aivohalvauksen määrää lääkkeillä, joilla on positiivinen inotrooppinen vaikutus ja nestetilavuuden korjaus, eivät johda riittävän elin perfusion ylläpitämiseen. Vasopressoreita käytetään yleensä.

Fibrinolytikot (plasminogeeniaktivaattorit) eroavat fibriinille altistumisen mekanismeista ja selektiivisyydestä (selektiivisyys). Vaikutusmekanismin mukaan eristetään epäsuorat plasminogeeniaktivaattorit (streptokinaasi) ja fibrinolytikot, jotka vaikuttavat suoraan plasminogeeniin.

Β-adrenergiset reseptorisalpaajat, tai β-adrenergiset estäjät, on ryhmä lääkkeitä, jotka voivat palautuvasti estää β-adrenergisiä reseptoreita. Niitä on käytetty kliinisessä käytännössä XX-luvun 60-luvun alusta lähtien IHD: n ja sydämen rytmihäiriöiden hoitoon; myöhemmin käytettiin verenpaineen hoitoon, ja vuonna.

Se tutkii lääkkeiden vaikutusmekanismeja sekä niiden biokemiallisia ja fysiologisia vaikutuksia. Hänen tehtäviinsä kuuluu kuvaaminen &.

Henkilökohtainen intoleranssi (allergia, yliherkkyys), hypertrofinen obstruktiivinen kardiomyopatia, valtimohypotensio, akuutti MI ja haiman osallistuminen, vaikea takykardia tai bradykardia akuutissa MI: ssä, ratkaisematon hypovolemia, äskettäin annettu fosfodiesteraasi-5-estäjät (kuten mini).

Mitkä ovat alfa-salpaajia ja mitkä ovat tehokkaampia

Alfa-adrenergiset estäjät ovat lääkkeitä, jotka estävät solureseptoreiden herkkyyden adrenaliinille. Nämä reseptorit sijaitsevat kehon kaikissa kudoksissa. Alfa-adrenergisillä estäjillä on erilaisia ​​alueita ja vaikutusmekanismeja. Tämä tarjoaa lääkkeiden yksilöllisen valinnan, joka ottaa huomioon kliinisen kuvan sekä kunkin sairauden erityisen hoidon.

Alfa-salpaajien yleinen vaikutusmekanismi

Sydämessä ja verisuonissa on reseptoreita, jotka reagoivat adrenaliinin ja norepinefriinin vapautumiseen verenkiertoon. Alfa- ja beeta-adrenoblokaattorit estävät reseptorireaktion, estäen välittäjäaineita vaikuttamasta sydän- ja verisuonijärjestelmiin ja muihin järjestelmiin. Kun adrenergisten reseptorien estäminen tapahtuu:

• Verisuonten laajeneminen, mikä johtaa verenpaineen laskuun, sydämen kuormituksen laskuun.
• Vähentää verensokeria parantamalla sen imeytymistä. Soluista tulee herkempiä insuliinille.
• Keuhkoputkien ontelon kaventuminen.

Tällaiset vaikutukset ovat luontaisia ​​kaikille tämän ryhmän lääkkeille. Lisätoimet riippuvat huumeiden tyypistä, niiden kuulumisesta alfa- tai beeta-salpaajiin..

Huumeiden luokittelu

A-reseptoreita on kahta tyyppiä - a1, a2. Niitä käyttäviä lääkkeitä kutsutaan:

• Alfa-1-salpaajien kanssa. Vaikuta a1-reseptoreihin vaikuttamatta tyyppiin a2. Toinen nimi on selektiiviset adrenergiset salpaajat. Niiden vaikutus laajentaa perifeerisiä ja sisäisiä suonia.
• Alfa-2-salpaajat. A2-tyyppiset reseptorit tukkeutuvat, mikä aiheuttaa verisuonten laajenemista, parempaa verenkiertoa lantion elimissä. Verisuoniin kohdistuvan vaikutuksen vuoksi uusimman sukupolven A2-salpaajia ei käytetä kardiologiassa. Hän löysi sovellusta muilla alueilla.
• Reseptoreiden salpaajat a1 ja a2. Niitä kutsutaan ei-selektiivisiksi. Ne antavat verisuonten laajenemisen ja verenpaineen normalisoinnin lyhytaikaisen vaikutuksen. Tunnin sisällä tyypin 2 reseptoreiden tukkeutumisen vuoksi indikaattorit palautuvat normaaliksi.

Kenelle nimitetään ja milloin ne ovat kiellettyjä

Selektiivisiin A1-estäjiin liittyviä välineitä käytetään sellaisten patologioiden hoitamiseen:

• Sydän- ja verisuonisairaudet, joihin liittyy verenpaineen nousu. A1-salpaajat vähentävät painetta useita tunteja päivässä. Annos lasketaan yksilöllisesti sekä lääkitysohjelma.
• Eturauhasen liikakasvu osana monimutkaista terapiaa. A1-salpaajat aiheuttavat eturauhasen sileiden lihaksien rentoutumista, mikä vähentää kivun voimakkuutta.

A2-tyypin salpaajia käytetään lisääntymisjärjestelmän sairauksien, virtsateiden hoitamiseen. Nämä lääkkeet lisäävät verenkiertoa lantion elimissä..

Ei-selektiivisiä, vaikuttavia reseptoreita a1, a1, käytetään aivohalvauksen vaikutusten, samoin kuin haavaisten prosessien, heikentyneen perifeerisen verenvirtauksen hoidossa.

Huumeiden käyttö on kielletty, jos henkilöllä on diagnosoitu:

• allergia lääkkeen komponenteille;
• tämän elimen minkään taudin aiheuttama maksan vajaatoiminta;
• hypotensio - matala verenpaine;
• raskaus ja imetys;
• aortan stenoosi ja muut sydämen viat;
• bradykardia - hidas syke, jossa pulssi on alle 60 minuutissa, mutta sydämen lyöntivälit eivät ole katkenneet;
• astma, obstruktiivinen keuhkosairaus akuutissa vaiheessa, ammatilliset keuhkosairaudet (pneumokonioosi jne.). Lääkitys kaventaa keuhkoputkien luumenia, sairaiden keuhkojen ihmisillä tämä johtaa hengitysvajeeseen.

Lääkkeen ensimmäinen käyttö tapahtuu lääkärin valvonnassa. Tämä on tarpeen kunkin potilaan yksilöllisen vasteen vuoksi..

Ensimmäisen lääkeannoksen jälkeen ihmisen tilasta riippuen lääkäri voi suurentaa tai vähentää annosta. Et voi muuttaa tapaamisia itse.

Luettelo huumeista - estäjät

Lääkäreiden määräämiin lääkkeisiin sisältyy sellaisia ​​lääkkeitä:

Haittavaikutukset

Joillakin ihmisillä on haittavaikutuksia alfa-salpaajien käytön jälkeen. Nämä sisältävät:

• Hermostollisen toiminnan rikkominen. Henkilö tulee unelias tai hermostunut, väsyy nopeasti.
• Paineen jyrkkä lasku kehon asennon muuttuessa. Johtaa huimaukseen, pyörtymiseen.
• Syke nousee, sydämen rytmin häiriöt. Se tapahtuu yliannostuksen ja henkilökohtaisen intoleranssin suhteen lääkkeeseen.
• Viat maha-suolikanavassa. Oksentelua, pahoinvointia, ummetusta tai ripulia ilmaantuu.

Jos ne ilmestyvät, sinun on otettava yhteys lääkäriin löytääksesi lääkkeen, jolla on vähemmän voimakas kielteinen vaikutus.

Yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa

Sydän- ja verisuonitautien ja urologisten sairauksien hoidossa nämä lääkkeet yhdistetään beeta-salpaajien, diureettien (diureettien) kanssa. Lääkeyhdistelmiä ja niiden annoksia ei voida valita ja muuttaa itsenäisesti - vain lääkärin ohjeiden mukaan.

Yhdistäminen kalsiumsalpaajiin on kielletty. Nämä aineet johtavat myös verisuonten laajenemiseen ja paineen laskuun. Yhdistettynä adrenergisiin salpaajiin tapahtuu liian paljon paineen laskua, bradykardia, sydämenpysähdys.

Ennen alfa-salpaajien käyttöä sinun on kerrottava lääkärillesi kaikista käyttämistäsi lääkkeistä. Tietäen nämä tiedot, lääkäri valitsee estäjän, joka ei vähennä muiden sairauksien hoidon tehokkuutta, mutta samalla selviää verenpaineesta tai muusta taudista.

Alfa-salpaajat

Sisältö

Monet lääkkeet häiritsevät sympaattisen hermoston vaikutuksia, muuttaen siten merkittävästi elinten aktiivisuutta, joilla on sympaattinen hermo. Joillakin heistä on suuri kliininen merkitys, etenkin sydän- ja verisuonisairauksien hoidossa. Keskitymme adrenergisiin salpaajiin - lääkkeisiin, jotka häiritsevät norepinefriinin, adrenaliinin ja useiden muiden adrenergisten lääkkeiden vaikutuksia adrenergisiin reseptoreihin..

Lähes kaikki tämän ryhmän lääkkeet ovat a- tai β-adrenergisten reseptorien palautuvia kilpailukykyisiä salpaajia. Poikkeuksena on fenoksibentsamiini, peruuttamaton a-salpaaja, joka muodostaa kovalenttisen sidoksen reseptorien kanssa. Adrenergisten reseptoreiden erityypit ja alatyypit eroavat toisistaan ​​merkittävästi. Lääkkeiden, joilla on erilainen affiniteetti eri adrenergisille reseptoreille, kehittäminen on mahdollistanut selektiivisen eliminoinnin sympaattisista vaikutuksista eri elimiin. Siten β1-adrenergiset salpaajat tukahduttavat adrenaliinin ja norepinefriinin vaikutukset sydämeen, mutta niillä ei ole juurikaan vaikutusta keuhkoputkien β2-adrenergisten reseptoreiden aktivoitumiseen, eivätkä ne vaikuta α- ja α2-adrenergisten reseptorien välittämiin reaktioihin. Adrenergisten salpaajien farmakologisten ominaisuuksien ja kliinisten vaikutusten ymmärtämiseksi on tärkeää tietää autonomisen hermoston fysiologia ja adrenergisten aineiden käyttöpisteet..

Α-adrenergiset reseptorit välittävät monia katekoliamiinien fysiologisia vaikutuksia. Tärkein näistä vaikutuksista on valtimoiden ja suonien kaventuminen, joka johtuu α1-adrenergisten reseptorien aktivoitumisesta. Α2-adrenergisten reseptoreiden stimulointi vähentää sympaattista sävyä, lisää parasympaattista sävyä, helpottaa verihiutaleiden aggregaatiota, estää asetyylikoliinin ja norepinefriinin vapautumisen hermosäikeistä, vähentää insuliinin eritystä ja estää lipolyysiä. Näiden reseptoreiden aktivoitumiseen liittyy myös valtimoiden ja suonien kaventuminen joissakin verisuonialtaissa..

Α-salpaajien farmakologiset ominaisuudet ja kemiallinen rakenne ovat erilaisia. Joillakin näistä aineista on selvä selektiivisyys a1- tai a2-adrenergisille reseptoreille. Joten pratsosiini on paljon aktiivisempi a1-adrenergisiä reseptoreita vastaan ​​ja yohimbiini - α2-adrenergisiä reseptoreita vastaan; fentolamiinin affiniteetti a-adrenergisten reseptoreiden molemmissa alatyypeissä on suunnilleen sama. Viime aikoina on ilmestynyt lääkkeitä, jotka vaikuttavat yksittäisiin alaryhmiin samassa adrenergisessä alatyypissä. Joten, tamsulosiini on aktiivisempi a1A-adrenergisiä reseptoreita vastaan ​​kuin α1B-adrenergisiä reseptoreita. Kemialliset ominaisuudet. Joidenkin a-estäjien kaavat on esitetty kuvassa. 10.4. Nämä heterogeeniset aineet voidaan jakaa useisiin ryhmiin, mukaan lukien halogeenialkyyliamiinit, imidatsoliinijohdannaiset, piperatsinyylikinatsoliinijohdannaiset ja indolijohdannaiset.

Farmakologiset ominaisuudet

Sydän. Α-salpaajien kliinisesti tärkeimmät vaikutukset liittyvät niiden vaikutukseen sydänjärjestelmään. Se johtuu sekä keskus- että ääreisvaikutuksista, ja lopputulos riippuu sydän- ja verisuonijärjestelmän tilasta lääkkeiden antamishetkellä ja niiden affiniteetin suhteesta a1- ja α2-adrenergisiin reseptoreihin.

Alfa-1-salpaajat. Α1-adrenergisten reseptorien salpaus estää endogeenisten katekoliamiinien verisuonia supistavaa vaikutusta. Tähän voi liittyä valtimoiden ja suonien laajeneminen ja verenpaineen lasku. Tämän vaikutuksen vakavuus riippuu sympaattisesta sävystä; siksi se on enemmän seisova-asennossa ja etenkin hypovolemian kanssa. Useimmissa tapauksissa α-salpaajien hypotensiivinen vaikutus korvataan baroreflex-reaktioilla - lisääntynyt syke ja sydämen tuotanto ja nesteretentio. Nämä reaktiot monistuvat edelleen, jos lääke estää sympaattisten päätteiden a2-adrenergisiä reseptoreita, mikä johtaa norepinefriinin tehostettuun vapautumiseen ja sydämen ja juxtaglomerulaarisolujen postsynaptisten P1-adrenergisten reseptoreiden stimulaatioon (Langer, 1981; Starke ym., 1989; katso myös Ch. 6).. Sydän a-adrenoreseptoreiden aktivoitumiseen voi liittyä supistumisen lisääntymistä, mutta ei tiedetä, mitä näiden reseptoreiden estämisellä henkilöllä voi olla..

A1-adrenergisten reseptorien salpaus estää myös eksogeenisten adrenergisten aineiden vasokonstriktorin ja paineen vaikutuksen. Lopullinen reaktio riippuu tässä tapauksessa siitä, mitä tiettyä adrenergistä ainetta annetaan: reaktio fenyyliefriiniin tukahdutetaan kokonaan, norepinefriiniin vain osittain (sen stimuloiva vaikutus sydämen β1-adrenergisiin reseptoreihin ei ole poistunut), ja reaktio adrenaliiniin voi muuttua masentavaksi (paradoksaaliseksi). johtuen sen stimuloivasta vaikutuksesta verisuonien β2-adrenergisiin reseptoreihin.

Alfa-2-salpaajat. Alfa2-adrenergisillä reseptoreilla on tärkeä merkitys sympaattisen hermoston vaikutusten säätelemisessä, sekä keskus- että perifeerisellä tasolla. Kuten jo mainittiin, presynaptisten a2-adrenergisten reseptoreiden stimulaatio estää norepinefriinin vapautumisen sympaattisista päätteistä. Aivokannan α2-adrenergisten reseptorien aktivointi johtaa sympaattisen sävyn ja verenpaineen laskuun; näin klonidiini toimii. Päinvastoin, α2-adrenergisten reseptoreiden (esimerkiksi yohimbiinin) salpaukseen liittyy sympaattisen sävyn lisääntyminen ja norepinefriinin vapautuminen sympaattisista päätteistä; tämä johtaa vaskulaaristen a1-adrenergisten reseptoreiden ja sydämen β1-adrenergisten reseptoreiden stimulaatioon ja tämän seurauksena verenpaineen nousuun (Goldberg ja Robertson, 1983). Lääkkeet, jotka estävät sekä α1- että α2-adrenergiset reseptorit, aiheuttavat myös sympaattisen sävyn lisääntymistä ja norepinefriinin vapautumista, mutta eivät verenpaineen nousua - α1-adrenerginen salpaus estää verisuonten supistumista.

Joillakin verisuonilla on α2-adrenergisiä reseptoreita, joiden aktivoituminen johtaa sileän lihaksen supistumiseen, mutta uskotaan, että veren katekoliamiinit vaikuttavat pääasiassa näihin reseptoreihin, ja sympaattisten päiden erittämän norepinefriinin katsotaan vaikuttavan näihin reseptoreihin (Davey, 1987; van Zwieten, 1988). Monissa muissa verisuonissa a2-adrenergisten reseptoreiden stimulaatio saa aikaan sileiden lihasten rentoutumisen, jota välittää N0: n vapautuminen. Näiden reseptoreiden rooli elinten veren virtauksen säätelyssä ei ole selvä (Cubeddu, 1988). Ihmisen jalan saphenousveen a2-adrenergisten reseptoreiden stimulaatio johtaa sileiden lihasten supistumiseen, ja a-adrenergiset reseptorit ovat hallitsevia käden selkäsuonissa (Haefeli et ai., 1993; Gavin et ai., 1997). Olipa se mitä tahansa, α2-salpaajien keskusvaikutukset ja niiden vaikutus sympaattisiin päätteisiin ovat selvästi tärkeämpiä kuin niiden suorat vaikutukset verisuoniin.

Muut elimet. Alfa-salpaajat vaikuttavat muihin sileiden lihasten elimiin. Joten ne estävät kystisen kolmion, virtsarakon sulkijalihaksen ja eturauhanen sileiden lihasten supistuksia; seurauksena virtsan poisto helpottuu. Äskettäin on osoitettu, että α1A-adrenergisillä reseptoreilla on tärkeä merkitys eturauhanen sileiden lihasten katekoliamiinin aiheuttamissa supistuksissa (Ruffolo ja Hieble, 1999). Α-adrenergisten reseptorien stimulointiin voi liittyä keuhkoputkien sileiden lihaksien väheneminen, mutta tämä vaikutus on heikko. Katekoliamiinit aiheuttavat glukoosin mobilisoitumisen maksasta; ihmisillä tätä vaikutusta välittävät pääasiassa p-adrenergiset reseptorit, vaikkakin α-adrenergiset reseptorit antavat myös jonkin verran vaikutusta (Rosen et ai., 1983). Α2A-adrenergisten reseptorien stimulointi helpottaa verihiutaleiden aggregaatiota, mutta verihiutaleita estävien α-adrenergisten reseptoreiden vaikutukset in vivo eivät ole vielä selviä. Haiman saarekkeiden α2-adrenergisten reseptorien stimulointi. johtaa insuliinin erityksen huomattavaan inhibointiin, näiden reseptorien salpaus voi johtaa tämän hormonin helpompaan vapautumiseen (Kas-hiwagietal., 1986)..

Fenoksibentsamiini Muokkaa

Fenoksibentsamiini on peruuttamaton estäjä a1- ja a2-adrenergisissä reseptoreissa. Sen aktiivisuus a1-adrenergisiä reseptoreita vastaan ​​on hiukan korkeampi, mutta ei tiedetä, onko sillä mitään merkitystä ihmisissä..

Kemialliset ominaisuudet. Halogeenialkyyliamiinien ryhmästä tulevat adrenergiset salpaajat ovat rakenteeltaan läheisiä typpisinepeille. Sekä niille että muille on tunnusomaista, että yksi kloorietyyliryhmistä sulkeutuu positiivisesti varautuneessa eteeni-imiini-renkaassa kloori-anionin vapautumisen ja karkasoitumisen muodostumisen kautta (Ch. 52). Jälkimmäisellä on ilmeisesti ratkaiseva rooli adrenoreseptoreiden saartoissa. Oletetaan, että aryylialkyyliryhmä on vastuussa affiniteetista adrenoreseptoreihin, koska muodostunut karsinointi itsessään on selvästi kykenevä reagoimaan sulfhydryyliryhmien kanssa. monien proteiinien karboksyyli- ja aminoryhmät. Kuvailluista reaktioista johtuen fenoksibentsamiini muodostaa kovalenttiset sidokset a-adrenergisten reseptorien kanssa ja aiheuttaa siten niiden peruuttamattoman salpauksen. Kudoksen herkkyyden palauttaminen a-adrenostimulaattoreille johtuu ilmeisesti uusien reseptorien synteesistä.

Farmakologiset ominaisuudet. Fenoksibentsamiinin päävaikutukset johtuvat sileän lihaksen a-adrenergisten reseptorien estämisestä. Se aiheuttaa OPSS: n laskua ja sydämen tuotannon lisääntymistä osittain sympatisen sävyn refleksin lisääntymisen vuoksi. Tuloksena oleva takykardia paranee norepinefriinin lisääntyneen vapautumisen seurauksena (presynaptisten α2-adrenergisten reseptorien estämisen johdosta) ja vähentyneestä inaktivoitumisesta (johtuen hermoston ja extraneuronalien imeytymisen tukahduttamisesta; ks. Alla ja luku 6). Eksogeenisten katekoliamiinien painevaikutus vähenee; Lisäksi adrenaliini fenoksibentsamiinia vastaan ​​aiheuttaa verenpaineen laskua verisuonien beeta-adrenergisten reseptorien aktivoitumisen seurauksena. Ihmisillä, joilla on normaali verenpaine, fenoksibentsamiini makaavassa asennossa ei läheskään aiheuta valtimohypotensiota, kun taas siirrytään seisovaan asentoon, he kokevat voimakkaan ortostaattisen hypotension samalla, kun käyttävät fenoksibentsamiinia (ei esiinny verisuonten supistumista). Lisäksi yleisanestesian aiheuttamat hypovolemian ja verisuonten laajentumisen kompensoivat reaktiot ovat häiriintyneet.

Fenoksibentsamiini estää katekoliamiinien imeytymistä sekä hermostoon että neuroneihin. Haloalkyyliamiinit eivät vain estä a-adrenergisiä reseptoreita, mutta aiheuttavat myös palautumattoman laskun reaktioissa serotoniiniin, histamiiniin ja asetyylikoliiniin. Tämän viimeisen vaikutuksen saavuttamiseksi tarvitaan jonkin verran suurempia annoksia fenoksibentsamiinia kuin a-adrenergisten reseptorien salpaamiseksi. Lisätietoja haloalkyyliamiinien farmakologisista ominaisuuksista on Nickerson and Hollenberg (1967) ja Furchgott (1972), samoin kuin tämän kirjan aikaisemmissa painoksissa..

Fenoksibentsamiinin farmakokinetiikkaa ei tunneta hyvin. Hänen T1 / 2 on ilmeisesti alle 24 tuntia, mutta koska se aiheuttaa α-adrenergisten reseptorien palautumattoman estämisen, sen vaikutuksen kesto ei ole riippuvainen pelkästään läsnäolon ajankohdasta! veri, mutta myös näiden reseptorien synteesinopeus. Täysimmaisten a-adrenergisten reseptorien normaalin tiheyden palauttamiseksi solujen pinnalla tarvitaan ehkä useita päiviä (Hamilton et ai., 1982). Vaste katekoliamiineihin voi palautua aikaisemmin, koska verisuonten sileissä lihaksissa on ns. Vara-α1-adrenergisia reseptoreita (Hamilton et ai., 1983).

Sovellus. Fenoksibentsamiinin pääaihe on feokromosytooma. Tämä on lisämunuaisten aivojen aineesta tai sympaattisista ganglioista peräisin oleva tuumori, joka tuottaa valtavia määriä katekoliamiineja. Seurauksena valtimoverenpaine kehittyy DC: n voimakkaiden nousujen seurauksena (katekoliamiinikriisit). Hoito on kirurginen useimmissa tapauksissa, mutta fenoksibentsamiinia määrätään usein odottamaan leikkausta. Tämä auttaa estämään katekoliamiinikriisejä ja vähentämään muita komplikaatioita, jotka liittyvät katekoliamiinien liiallisuuteen, kuten hypovolemiaa ja sydänlihaksen vaurioita. Fenoksibentsamiini määrätään tyypillisesti 1–3 viikkoa ennen leikkausta, ensin 10 mg 2 kertaa päivässä, sitten nostetaan annosta päivän välein, kunnes verenpaine tasaantuu tyydyttävälle tasolle. Joskus annosta on rajoitettava ortostaattisen hypotension kehittymisen vuoksi. Toinen epämiellyttävä sivuvaikutus on nenän tukkoisuus. Yleensä fenoksibentsamiinin tavanomainen päivittäinen annos feokromosytooman kanssa on 120 mg 2-3 annoksena. Jotkut asiantuntijat tekevät kuitenkin mieluummin leikkauksen suorittamatta ilman fenoksibentsamiinin aiempaa antamista (Boutros et ai., 1990). Toimimattoman tai pahanlaatuisen feokromosytooman kanssa tämän lääkkeen pitkäaikainen käyttö voi olla tarpeen. Joillakin potilailla, etenkin pahanlaatuisella feokromosytoomilla, määrätään metyrosiinia fenoksibentsamiinin lisäksi (Brogden et al., 1981; Perry et ai., 1990). Tämä lääke inhiboi tyrosiinihydroksylaasia, entsyymiä, joka katalysoi katekoliamiinisynteesin rajoittavaa reaktiota (luku 6). P-salpaajia käytetään myös, mutta vain α-salpaajien taustalla (katso alla).

Fenoksibentsamiini oli ensimmäinen a-estäjä, jota käytettiin eturauhasen adenoomassa. Tämän rauhanen ja virtsarakon sulkijalihasten α-adrenergisten reseptorien salpaus voi parantaa virtsan ulosvirtausta ja vähentää nokturiaa (Caine et al., 1981). Nykyään tällä taudilla käytetään tehokkaampia ja turvallisempia a-salpaajia, esimerkiksi teratsosiinia (ks. Alla). Fenoksibentsamiinia on käytetty myös autonomisen hyperrefleksian poistamiseen selkäytimen katkoksista (Braddom ja Rocco, 1991).

Sivuvaikutukset. Fenoksibentsamiinin pääasiallinen sivuvaikutus on ortostaattinen hypotensio, joka yhdistetään usein heijastakykardiaan ja sydämen rytmihäiriöihin. Se on erityisen vakava hypovolemiassa ja olosuhteissa, joihin liittyy verisuonten laajenemista (vasodilataattoreiden ottaminen, liikunta, alkoholin tai paljon juominen). Vas deferenssien ja vas deferensien sileän lihaksen supistumisen rikkominen johtaa palautuvaan aspermiaan ja siemensyöksyhäiriöihin. Suoritettaessa Ames-mutaatiotestiä, fenoksibentsamiinilla on mutageeninen vaikutus, ja kun eläimiä tuodaan uudelleen käyttöön, se aiheuttaa vatsakalvon ja keuhkokasvainten sarkoomien kehittymisen (1 ARC, 1980). Näiden tosiasioiden kliinistä merkitystä ei ole osoitettu..

Fentolamiini ja tolatsoliini Muokkaa

Imidatsoliinijohdannainen, fentolamiini, on kilpaileva a-salpaaja, jolla on suunnilleen sama affiniteetti a1- ja a2-adrenergisiin reseptoreihin. Sen vaikutukset sydänjärjestelmään ovat melkein samat kuin fenoksibentsamiinilla. Lisäksi fentolamiini estää serotoniinireseptoreita ja aiheuttaa histamiinin vapautumisen syöttösoluista. Sen on myös havaittu estävän kaliumkanavia (McPherson, 1993). Tolatsoliini on lähellä fentolamiinia, mutta sillä on hiukan vähemmän aktiivisuutta. Tolatsoliinilla ja fentolamiinilla on stimuloiva vaikutus ruoansulatuskanavan sileisiin lihaksiin, jotka eliminoituu atropiinilla. Ne lisäävät myös suolahapon eritystä vatsassa, ja tolatsoliini stimuloi lisäksi sylki-, maito- ja hikirauhasten eritystä..

Fentolamiinin farmakokinetiikkaa on tuskin tutkittu; tiedetään vain, että se metaboloituu suurelta osin. Tolatsoliini imeytyy hyvin ruuansulatuksesta ja erittyy virtsaan..

Sovellus. Fentolamiinia käytetään katekoliamiinikriiseihin feokromosytoomaa sairastavilla potilailla. Sitä tulee käyttää varoen - nopea laskimonsisäinen anto voi johtaa voimakkaaseen verenpaineen laskuun.Toinen indikaatti fetokromosytoomaa aiheuttavalle fentolamiinille on halvaantunut suolen tukkeutuminen johtuen katekoliamiinien estävästä vaikutuksesta maha-suolikanavan sileisiin lihaksiin. Fentolamiinia annetaan paikallisesti estämään ihon nekroosia, joka kehittyy, kun α-adrenostimulaattori saapuu vahingossa kudoksiin laskimonsisäisen annon avulla. Sitä käytetään myös hypertensiivisiin kriiseihin, jotka johtuvat klonidiinin poistamisesta tai tyramiinia sisältävien tuotteiden käytöstä samanaikaisesti MAO-estäjien kanssa. Vaikka a-adrenoreseptoreiden liiallisella aktivoinnilla on tärkeä merkitys näiden kriisien kehittymisessä, fentolamiinin tehokkuudesta ja turvallisuudesta verrattuna muihin lääkkeisiin näissä tiloissa on vähän tietoa. On ehdotettu, että fentolamiinia annetaan yhdessä papaveriinin kanssa peniksen kavernoossiin kappaleisiin impotenssin aikana (Sidi, 1988; Zentgraf et al., 1988), mutta tämän hoidon pitkäaikaista tehokkuutta ei ole määritetty. Fentolamiinin lisääminen kavernoosiin elimiin voi johtaa priapismiin (se voidaan eliminoida α-adrenostimulantteilla, esimerkiksi fenyyliefriinillä) ja ortostaattiseen hypotensioon. Toistuvilla fentolamiini-injektioilla voi kehittyä peniksen fibroosi (Sidi, 1988). On todisteita siitä, että fentolamiinin oraalinen anto on joskus impotenssin suhteen tehokasta (Zorgniotti, 1994; Becker et al., 1998)..

Tolatsoliinia käytetään jatkuvaan keuhkoverenpainetautiin vastasyntyneillä (NO: n hengittämistä ja prostaglandiinivalmisteiden antamista voidaan käyttää sen sijaan; Gouyon ja Francoise, 1992) ja distaalisten suonien näkyvyyden parantamiseksi arteriografiassa (Gouyon ja Francoise, 1992; Wilms ym., 1993)..

Sivuvaikutukset. Fentolamiinin tärkein sivuvaikutus on valtimoiden hypotensio. Lisäksi heijastusreaktioiden takia vaikea takykardia, sydämen rytmihäiriöt ja sydänlihasiskemia voivat kehittyä jopa sydänkohtaukseen. Fentolamiinin vaikutus maha-suolikanavaan voi johtaa vatsakipuun, pahoinvointiin ja mahahaavan pahenemiseen. Siksi fentolamiinia tulee käyttää erityisen varovaisesti CHD- ja peptisen haavataudin yhteydessä..

Pratsosiini ja siihen liittyvät lääkkeet

Pratsosiini on tärkein edustaja putki-rasinyylikinatsoliinijohdannaisista. Tämä on erittäin aktiivinen ja erittäin selektiivinen lääke: sen affiniteetti α1-adrenergisiin reseptoreihin on noin 1000 kertaa korkeampi kuin α2-adrenergisiin reseptoreihin. Α1A-, α1B- ja α1D-adrenergisissä reseptoreissa se toimii suunnilleen samalla tavalla. Lisäksi pratsosiini on suhteellisen tehokas fosfodiesteraasin estäjä - lisäksi sitä kehitettiin alun perin tätä tarkoitusta varten (Hess, 1975). Pratsosiini on yksi yleisimmistä verenpainelääkkeistä, ja sen farmakologisia ominaisuuksia on tutkittu yksityiskohtaisesti..

Farmakologiset ominaisuudet. Pratsosiini. Pratsosiinin päävaikutukset johtuvat valtimoiden ja suonien α1-adrenergisten reseptorien estämisestä. Tämä johtaa OPSS: n laskuun ja laskimoiden palautumiseen. Toisin kuin monet muut verisuonia laajentavat lääkkeet, pratsosiini ei yleensä lisää sydämen lyöntitiheyttä. Tähän on useita syitä. Ensinnäkin terapeuttisilla annoksilla pratsosiinilla ei käytännössä ole vaikutusta a2-adrenergisiin reseptoreihin, ja siksi se ei ilmeisesti paranna norepinefriinin vapautumista sydämen sympaattisista päätteistä. Toiseksi, pratsosiini vähentää sydämen esikuormitusta (toisin kuin esimerkiksi hydralatsiini, joka melkein ei aiheuta suonien laajentumista), ja siksi lähes ei lisää sydämen tuottoa tai sykettä. Lopuksi on todisteita siitä, että pratsosiini vähentää sympaattista ääntä keskeisestä toiminnasta johtuen (Cubeddu, 1988). Potilailla, joilla on valtimoverenpaine, pratsosiini näyttää estävän barorefleksia (Sasso ja O’Conner, 1982). Pratsosiinilla ja vastaavilla aineilla on suotuisa, vaikkakaan ei kovin voimakas vaikutus ihmisen veren lipidikoostumukseen - ne vähentävät LDL- ja triglyseriditasoja ja lisäävät HDL-tasoa. Tämän ilmiön kliininen merkitys ei ole vielä selvä. Lopuksi, pratsosiini ja muut pi-peratsinyylikinatsoliinijohdannaiset voivat vaikuttaa solujen kasvuun, ja tämä vaikutus ei liity niiden a1-estävään vaikutukseen (Yang et ai., 1997; Ni etal., 1998).

Pratsosiini imeytyy hyvin ruuansulatuksesta. Annettuna sen hyötyosuus on 50–70%, ja seerumin enimmäispitoisuus saavutetaan yleensä 1–3 tunnin kuluttua. Pratsosiini sitoutuu suurelta osin plasmaproteiineihin (vain 5% on vapaassa muodossa veressä), pääasiassa hapolla a, glyko -proteiinitiivisteet. Siksi, tämän proteiinin pitoisuuden muuttuessa veressä (esimerkiksi tulehduksen kanssa), myös pratsosiinin vapaan fraktion koko voi muuttua (Rubin ja Blashke, 1980). Pratsosiini eliminoituu pääasiassa maksan metabolian kautta - vain merkityksetön osa siitä erittyy muuttumattomana virtsaan. T1 / 2 on 2–3 tuntia, mutta sydämen vajaatoiminnassa se voi nousta jopa 6–8 tuntiin. Hypotensiivisen vaikutuksen kesto on yleensä 7–10 tuntia.

Pratsosiinia hoidettaessa ne alkavat yleensä 1 mg: lla yöllä (on suositeltavaa, että ensimmäisen annoksen jälkeen potilas makaa maassa useita tunteja ortostaattisen hypotension välttämiseksi). Sitten määrätään 1 mg 2 - 3 kertaa päivässä ja annosta nostetaan verenpaineesta riippuen. Suurin verenpainetta alentava vaikutus saavutetaan yleensä annoksella 20 mg / päivä. Jos pratsosiinia käytetään virtsan ulosvirtauksen helpottamiseksi eturauhasen adenooman kanssa, sen annos on yleensä 1-5 mg 2 kertaa päivässä. Tarve ottaa pratsosiinia 2 kertaa päivässä aiheuttaa joitain haittoja, ja nykyaikaiset estäjät ovat vapaita tästä haitasta..

Teratsosiini. Tämä valmiste on rakenteeltaan hyvin samanlainen kuin pratsosiini (Kyncl, 1993; Wilde etal., 1993). Sen aktiivisuus on hiukan alhaisempi kuin pratsosiinilla, mutta selektiivisyys on yhtä korkea. Kuten pratsosiini, se vaikuttaa suunnilleen samalla tavalla α1A-, α1B- ja α1D-adrenergisiin reseptoreihin. Tärkeimmät erot näiden kahden lääkkeen välillä liittyvät niiden farmakokinetiikkaan. Teratsosiini on vesiliukoisempi ja sillä on suurempi hyötyosuus (> 90%), kun se otetaan suun kautta (Cubeddu, 1988; Frishmanetal., 1988). Tämä helpottaa annoksen valitsemista. T1 / 2 on noin 12 tuntia ja vaikutuksen kesto on yli 18 tuntia, ja siksi useimmissa tapauksissa sekä verenpainetaudin että eturauhasen adenooman kanssa teratsosiinia voidaan ottaa kerran päivässä. Eturauhasen adenooman yhteydessä teratsosiini oli tehokkaampaa kuin finasteridi (Lepor et ai., 1996). Teratsosiini eliminoituu pääasiassa metabolian avulla - vain 10% erittyy muuttumattomana virtsaan. Hoito alkaa yleensä 1 mg: lla, sitten annosta lisätään vähitellen keskittymällä kliiniseen vaikutukseen. Eturauhasen adenooman maksimaalisen vaikutuksen saavuttamiseksi tarvitaan joskus jopa 10 mg: n vuorokausiannoksia.

Doksatsosiinia. Se on myös pratsosiinin rakenneanalogi, jolla on korkea selektiivisyys a1-adrenergisiin reseptoreihin nähden, mutta ei niiden alaosaan nähden. ryhmät (a1A-, a1B- ja a1D-adrenergiset reseptorit). Kuten teratsosiini, se eroaa pratsosiinista pääasiassa farmakokineettisten ominaisuuksiensa perusteella (Babamoto ja Hirokawa 1992). Sen T1 / 2 on noin 20 tuntia ja vaikutuksen kesto voi olla 36 tuntia (Cubeddu, 1988).Doksasosiinin ja pratsosiinin biologinen hyötyosuus ja eliminaatiomalli (lähinnä aineenvaihdunnan kautta) ovat samanlaiset. Suurin osa doksatsosiinin metaboliiteista erittyy ulosteeseen. Vaikutus sydän- ja verisuonijärjestelmään on dosatsosiinilla suunnilleen sama kuin pratsosiinilla. Valtimoverenpainetaudin ja eturauhasen adenooman kanssa hoito alkaa 1 mg: lla. Äskettäisessä kliinisessä tutkimuksessa haastettiin doksatsosiinimonoterapian toteutettavuus verenpainetaudin suhteen. Pitkävaikutteista doksatsosiinia testataan; alustavien todisteiden perusteella on helpompaa valita annos tätä lääkettä käytettäessä (Os ja Stokke, 1999).

Alfutsosiini. Tämä on piperatsinyylikinatsoliinin a1-adrenerginen estäjä, jolla on sama affiniteetti kaikille a1-adrenergisten reseptorien alaryhmille (Foglaret al., 1995; Kenny etal., 1996). Sitä käytetään laajasti eturauhasen adenoomaan. Oraalinen hyötyosuus on noin 64% ja T1 / 2 - 3–5 tuntia. USA: ssa alfuzosiinia ei ole saatavana.

Tamsulosiinin. Se on johdannainen bentseenisulfamidista. Tamsulosiinilla on jonkin verran selektiivisyyttä a1A- ja a1D-adrenergisiin reseptoreihin verrattuna a1B-adrenoreseptoreihin (Kenny et ai., 1996). Tästä johtuen se voi toimia suuremmassa määrin eturauhanen a-adrenergisissä reseptoreissa (liittyvät enemmän alaryhmään a, A) kuin verisuonten a-adrenergisissä reseptoreissa (liittyvät lähinnä alaryhmään α1b). Tamsulosiini on melko tehokas eturauhasen adenoomassa ja sillä on vain vähän vaikutusta verenpaineeseen (Wilde ja McTavish, 1996; Bedushi et ai., 1998). Tamsulosiini imeytyy hyvin ruuansulatuksesta; sen T1 / 2 on 5-10 tuntia. Eliminaatio tapahtuu pääasiassa aineenvaihdunnalla osallistumalla mikrosomaalisiin maksaentsyymeihin. Hoito voidaan aloittaa 0,4 mg: lla, vaikkakin 0,8 mg: n annos on yleensä tehokkaampi. Sivuvaikutus - siemensyöksyhäiriöt.

Sivuvaikutukset. Pratsosiinin ja sen analogien tärkein sivuvaikutus on ns. Ensimmäisen annoksen vaikutus: vaikea ortostaattinen hypotensio (pyörtymiseen asti) 30–90 minuutin sisällä ensimmäisen lääkeannoksen ottamisesta. Joskus pyörtyminen havaitaan myös annoksen noustessa nopeasti tai lisäämällä toista verenpainelääkettä potilaille, jotka jo ottavat suuren annoksen pratsosiinia. Tämän sivuvaikutuksen mekanismeja, samoin kuin sen asteittaista vähentymistä ajan myötä, ei tunneta. Mahdollisesti keskeinen rooli on pratsosiinin ja sen analogien keskusvaikutus, johon liittyy sympaattisen sävyn heikkeneminen (katso yllä). Ensimmäisen annoksen vaikutuksen riski vähenee, jos hoito aloitetaan 1 mg: lta yöllä, annosta suurennetaan hitaasti ja verenpainelääkkeitä tulee määrätä varoen. Koska ortostaattinen hypotensio voi kehittyä myös pitkittyneellä käytöllä pratsosiinilla ja sen analogeilla, on tärkeää mitata ajoittain verenpainetta sekä makuulla että siirryttäessä seisoma-asentoon. Harvoissa tapauksissa pratsosiinilla on muita sivuvaikutuksia, jotka joskus vaativat lääkityksen lopettamista.

Näitä ovat päänsärky, astenia ja huimaus. Valopuoliskusten valitukset ovat epäspesifisiä, eikä niihin yleensä liity ortostaattista hypotensiota. Pratsosiinianalogien sivuvaikutuksista on vähän tietoa, mutta ilmeisesti nämä sivuvaikutukset ovat samat kuin itse pratsosiinilla. Kuten jo mainittiin, tamsulosiinilla annoksella 0,4 mg / päivä on vähän vaikutusta verenpaineeseen, mutta se voi aiheuttaa siemensyöksyhäiriöitä.

Sovellus. Valtimoverenpaine. Pratsosiinia ja sen analogeja käytetään laajasti valtimoverenpainetautiin (luku 33). Kuten jo mainittiin, tärkeimmät erot tämän ryhmän lääkkeiden välillä liittyvät niiden vaikutuksen kestoon ja siten antamisen tiheyteen. Viime vuosina kiinnostus niihin on lisääntynyt huomattavasti, koska niillä on suotuisa vaikutus veren lipidikoostumukseen ja glukoosimetabolian insuliiniriippuvaiseen säätelyyn; Potilaille, joilla on valtimoverenpaine ja lisääntynyt ateroskleroosiriski, tämä on erityisen tärkeää (Grimm, 1991). Toinen mekanismi pratsosiinin ja sen analogien positiiviselle vaikutukselle on myös mahdollista: tiedetään, että katekoliamiinit ovat voimakkaita verisuonten sileiden lihasten hypertrofian stimulantteja, ja tätä vaikutusta välittävät aradrenoreseptorit (Majesky et al., 1990; Okazaki et al., 1994). Pratsosiiniryhmän valmisteet estävät nämä hyvin reseptorit. Ei kuitenkaan ole vielä tiedossa, kuinka nämä lääkkeet vähentävät ateroskleroosin riskiä..

Sydämen vajaatoiminta. Kuten muita verisuonia laajentavia lääkkeitä, myös aradrenoblokereita käytetään sydämen vajaatoimintaan. Pratsosiinilla on tässä tilassa lyhytaikainen vaikutus johtuen valtimoiden ja suonien laajenemisesta; tämä johtaa sydämen esi- ja jälkikuormituksen vähenemiseen, lisääntyneeseen sydämen tuottoon ja vähentyneeseen keuhkojen pysähtymiseen (Colucci, 1982). Sydämen vajaatoiminnassa prazosiini, toisin kuin ACE-estäjät ja hydralatsiinin yhdistelmä nitraattien kanssa, ei kuitenkaan lisää elinajanodotetta (Cohn et ai., 1986)..

Eturauhasen adenooma. Kystisen kolmion, virtsarakon sulkijalihaksen ja eturauhasen sileiden lihasten supistuminen, joka johtuu α1-adrenergisten reseptorien aktivoitumisesta, estää virtsan vuotamista. Saatuaan näiden lihaksien rentoutumisen, pratsosiinilla voi olla hyödyllinen vaikutus potilaille, joilla on heikentynyt virtsaaminen (esimerkiksi kun eturauhanen on laajennettu tai superspinaaliset vaikutukset parasympaattisiin sakraalikeskuksiin poistuvat selkäydinvamman vuoksi) (Kirby et ai., 1987; Anderson, 1988).. Aradrenoblokereiden tehokkuus ja tärkeä merkitys eturauhasen adenoomassa on osoitettu monissa kliinisissä tutkimuksissa. Yleisin kirurginen menetelmä tämän taudin hoitamiseksi on eturauhasen transuretraalinen resektio, mutta tähän leikkaukseen liittyy vakavia komplikaatioita, ja joskus parannus on väliaikaista. Tältä osin on kehitetty konservatiivisia hoitomenetelmiä, erityisesti a1-salpaajien kanssa. Finasteridiä käytetään myös - lääke, joka estää testosteronin muuttumisen dihydrotestosteroniksi ja edistää siten eturauhanen koon pienenemistä (Ch. 59). Yleensä sen tehokkuus on kuitenkin ilmeisesti alempi kuin a-salpaajien (Lepor et ai., 1996). Kuten jo mainittiin, jälkimmäisen vaikutus eturauhasen adenoomaan johtuu kystisen kolmion sileiden lihaksien, virtsarakon sphincterin ja eturauhanen rentoutumisesta. Alfa | -adrenergiset salpaajat parantavat virtsan ulosvirtausta nopeasti, kun taas finasteridin vaikutus ilmenee yleensä vasta muutaman kuukauden kuluttua. Fenoksibentsamiini oli ensimmäinen adrenoblokeri, jota käytettiin laajasti eturauhasen adenoomassa. Tämän peruuttamattoman a-estäjän turvallisuutta ei kuitenkaan ole todistettu vakuuttavasti, ja siksi sen sijaan käytetään nykyään kilpailukykyisiä estäjiä. Pratsosiinia, teratsosiinia, doksatsosiinia, tamsulosiinia ja alfuzosiinia käytetään laajalti ja tutkitaan melko kattavasti eturauhasen adenooman suhteen (Cooper et al., 1999). Niiden tehokkuus ja sivuvaikutukset, tamsulosiinia lukuun ottamatta, ovat samanlaiset, vaikka suoria vertailututkimuksia onkin vähän. Tamsulosiini tavallisessa annoksessa (0,4 mg / päivä) ei yleensä aiheuta ortostaattista hypotensiota, mutta sen tehokkuuden vertailevat testit eturauhasen adenoomassa eivät myöskään riitä. Eläinkokeet antavat mahdollisuuden verrata aradrenoblokereiden aktiivisuutta, mutta tämä ei silti mahdollista arvioida niiden vaikutuksia ihmisen eturauhasen rauhaan tai tehdä oletuksia niiden kliinisestä tehokkuudesta (Breslin et al., 1993). Vielä ei tiedetä, mitkä alaryhmät a1-adrenergiset reseptorit ovat vastuussa ihmisen eturauhasen sileiden lihasten supistumisesta, kuitenkin yhä enemmän tietoja osoittaa, että α1d-adrenoreseptorit ovat vallitsevia siinä (Price et al., 1993; Faure et al., 1994; Forray et ai., 1994). Eturauhasen sileän lihaksen supistumisten tutkimukset vasteena ligandin sitoutumiselle osoittavat myös a1A-adrenergisten reseptorien merkityksen (Forrayetal., 1994). Ehkä lisätutkimus tällä alalla toimii perustana selektiivisten α1A-salpaajien kehittämiselle ja käytölle. On kuitenkin mahdollista, että muiden elinten, kuten virtsarakon, selkäytimen ja aivojen, aradrenoreseptoreilla on myös merkitys eturauhasen adenooman obstruktiivisten häiriöiden patogeneesissä.

Muut sairaudet. Pratsosiinin tehokkuudesta vasospasteisessa angina pectorisissa on joitain raportteja, mutta useat pienet kontrolloidut tutkimukset eivät ole vahvistaneet tätä (Robertson et ai., 1983b; Winniford ym., 1983). Jotkut tutkimukset ovat osoittaneet, että pratsosiini voi vähentää sormen kouristuksia Raynaudin taudissa, mutta pratsosiinin ja muiden verisuonia laajentavien lääkkeiden (esim. Kalsiumantagonistien) tehokkuuden vertailevia tutkimuksia ei ole tehty (Surwit et al., 1984; Wollersheim et al., 1986). Ehkä pratsosiinilla on hyödyllinen vaikutus muissa tiloissa, joihin liittyy vasospasmia (Spittell ja Spittell, 1992). Eläimissä pratsosiini tukahduttaa sepelvaltimoiden ligaatiosta ja reperfuusiosta johtuvat kammioperäiset rytmihäiriöt, mutta tämän tosiasian kliinistä merkitystä ei ole vielä todettu (Davey, 1986). Lopuksi, pratsosiini voi olla hyödyllinen mitraali- ja aortan vajaatoiminnassa, koska se vähentää sydämen jälkikuormitusta - mutta tässä tarvitaan myös lisätutkimuksia (Jebavy et al., 1983; Stanaszek et al., 1983)..

Ergot-alkaloidit

Nämä ovat ensimmäisiä havaituista a-salpaajista. Niiden tärkeimmät farmakologiset ominaisuudet on kuvattu klassisissa teoksissa Dale (Dale, 1906). Nämä ominaisuudet ovat erittäin erilaisia: torajyvä-alkaloidit voivat eräässä määrin toimia α-adrenergisten, serotoniini- ja dopamiinireseptoreiden salpaajina tai osittaisina agonisteina.

Kemialliset ominaisuudet. Torajyväalkaloidien kemiallinen rakenne on tutkittu yksityiskohtaisesti kappaleessa Ch. 11. Ergometriinin kaltaisilla lääkkeillä, joilla ei ole peptidin sivuketjua, ei ole adrenergistä estävää vaikutusta. Luonnollisista alkaloideista ergotoksiinilla (seos kolmesta alkaloidista - ergokorniini, ergokristiini ja ergokriptiini) on korkein α-adrenerginen estävä vaikutus. Lysergiinihapon aromaattisen ytimen hydraus lisää α-salpaavaa aktiivisuutta ja vähentää (vaikka se ei poista kokonaan) lääkkeiden kykyä stimuloida serotoniinireseptorien välittämiä sileän lihaksen supistuksia.

Farmakologiset ominaisuudet. Sekä luonnollisilla että dihydrogenoiduilla torajyväpeptidin alkaloideilla on a-estävä vaikutus. Tämä toiminta on melko pitkä (ottaen huomioon, että tungetan alkaloidit ovat kilpailukykyisiä salpaajia), mutta silti paljon lyhyempi kuin fenoksibentsamiini. Lisäksi nämä lääkkeet ovat varsin aktiivisia serotoniinireseptoreiden salpaajia. Hydratut ergotalkaloidit ovat yksi tehokkaimmista tunnetuista α-salpaajista, mutta klinikalla monien sivuvaikutusten vuoksi niitä voidaan käyttää vain annoksina, jotka aiheuttavat minimaalisen estämisen α-adrenergisille reseptoreille..

Erotin alkaloidien pääasialliset vaikutukset johtuvat niiden keskeisestä vaikutuksesta ja suorasta stimuloivasta vaikutuksesta sileisiin lihaksiin. Jälkimmäistä havaitaan monissa sileän lihaksen elimissä (luku 11) - esimerkiksi dihydroergotaksiini voi aiheuttaa spastisia suoliston supistuksia..

Torajyväpeptidialkaloidien taustalla painereaktio adrenaliiniin voi muuttua depressiiviseksi (paradoksaaliseksi). Samanaikaisesti kaikki luonnolliset torajyvä-alkaloidit aiheuttavat merkittävän verenpaineen nousun johtuen pääasiassa kapillaarien jälkeisistä suonista. Hydrogenointi vähentää tätä vaikutusta, mutta silti dihydroergotamiinilla on melko voimakas verisuonia supistava vaikutus, ja se pysyy jossain määrin dihydroergotaksiinissa. Ergotamiini, ergometriini ja muut tunget alkaloidit voivat aiheuttaa sepelvaltimoiden kouristuksia potilailla, joilla on sepelvaltimoiden sairaus, johon usein liittyy sydänlihaksen iskemia ja angina pectoris. Torajyväalkaloidit aiheuttavat yleensä bradykardiaa, vaikka verenpaine ei nouse. Tämä vaikutus johtuu pääasiassa parasympaattisen sävyn lisääntymisestä, vaikka sympaattisen sävyn heikkeneminen (johtuen keskusvaikutuksesta) ja suora estyvä vaikutus sydänlihakseen ei ole poissuljettu..

Sivuvaikutukset. Tärkein sivuhaittavaikutus, jonka on rajoitettava torajyvä-alkaloidien annosta, on pahoinvointi ja oksentelu. Torajyväalkaloidien pitkäaikainen käyttö tai yliannostus voi johtaa erilaisten elinten (angina pectoris, raajojen gangreeni) iskemiaan vasospasmin vuoksi (Galeret al., 1991) - etenkin olemassa olevien verisuonisairauksien taustalla. Vaikeissa tapauksissa verisuonia laajentavia lääkkeitä on annettava kiireellisesti. Tässä tilassa ei ole vertailukokeita erilaisille lääkkeille, mutta ilmeisesti suorat vasodilataattorit, kuten natriumnitrosprussidi, ovat tehokkaimpia (Caerlineretal., 1994). Yksityiskohtaisemmin torajyvä-alkaloidien sivuvaikutukset ja niiden myrkytykset on kuvattu luvussa. 11. Sovellus. Erotin alkaloidien pääasialliset indikaatiot ovat synnytyksen jälkeinen hypotensio tai kohdun atonia ja migreeni (Mitchell ja Elboume, 1993; Saxena ja De Deyenl, 1992; katso myös luku 11).

Tällä hetkellä migreenin torjumiseksi käytetään kuitenkin tehokkaampia ja turvallisempia lääkkeitä, esimerkiksi sumatriptaani ja muut 5-HT1-stimulantit (Dechant ja Clissold, 1992; katso myös luku 11). Ergometriini ja metylergometriini ovat tehokkaita synnytyksen jälkeisessä verenvuodossa kohdun atoniasta johtuen. Ilmeisesti niiden vaikutus johtuu kohdun verisuonten puristuksesta sen supistumisen aikana. Kohdun supistumisen lisäämiseksi käytetään myös hormonin neurohypofyysioksitosiinin synteettisiä johdannaisia ​​(Ch. 56). Ne eivät vain auta pysäyttämään synnytyksen jälkeistä verenvuotoa, vaan myös aiheuttavat tai lisäävät synnytystä. Dinoprostoni (prostaglandiini E2: n analogi) on tehokas myös synnytyksen jälkeisissä verenvuotoissa, ja sitä voidaan käyttää, jos reaktio ei ole riittävä reagenssin alkaloideihin ja oksitosiinivalmisteisiin (Winkler ja Rath, 1999). Harja-alkaloideja on käytetty myös sepelvaltimoiden taudinmäärityksessä keinona aiheuttaa sepelvaltimoiden kouristuksia; nootropiinilääkkeinä (Wadworth ja Chrisp, 1992); ortostaattisen hypotension hoitoon (Stumf ja Mitrzyk, 1994). Bromokriptiinin vaikutus prolaktiinin tuotantoon - ks. 56.

Indoramine. Tämä on kilpaileva a1-salpaaja, jota käytetään valtimoverenpaineessa. Se on myös H1- ja serotoniinireseptoreiden kilpailukykyinen salpaaja (Cubeddu, 1988). Koska selektiivinen vaikutus α-adrenergisiin reseptoreihin, indoramiini alentaa verenpainetta melkein aiheuttamatta takykardiaa. Lisäksi se vähentää Raynaudin oireyhtymän hyökkäysten esiintyvyyttä (Holmes ja Sorkin, 1986).

Indoramiinin hyötyosuus on yleensä alle 30%, vaikkakin se voi vaihdella huomattavasti. Se metaboloituu suurelta osin ensimmäisen kulkeutumisen jälkeen maksaan (Holmes ja Sorkin, 1986; Pierce, 1990), joidenkin metaboliittien ollessa aktiivisia. Pieni osa lääkkeestä erittyy muuttumattomana virtsaan. Indoramiinin T1 / 2 on noin 5 tuntia. Haittavaikutuksia ovat sedaatio, suun kuivuminen, siemensyöksyhäiriöt. Indoramiini on melko tehokas verenpainetta alentava aine, mutta sen farmakokinetiikka on monimutkaista, ja sen merkitys verenpaineen hoidossa ei ole vielä selvä. Sitä ei julkaista Yhdysvalloissa.

Labetalolia. Se on tehokas β-salpaaja, jolla on myös kilpailukykyinen α1-estävä vaikutus. Katso lisätietoja alla..

Ketanseriini. Tämä lääke kehitettiin serotoniinireseptoreiden salpaajaksi, mutta sillä on myös a1-salpaava vaikutus. Katso luku. yksitoista.

Urapidiili. Tämä on uusi selektiivinen agadrenerginen estäjä, jonka kemiallinen rakenne eroaa pratsosiiniryhmän valmisteista. Se aiheuttaa verenpaineen laskun, jonka ilmeisesti aiheuttaa pääasiassa perifeeristen a1-adrenergisten reseptorien salpaus, vaikka sen keskusvaikutuksesta on näyttöä (Cubeddu, 1988; van Zwieten, 1988). Urapidiili metaboloituu nopeasti (T1 / 2 noin 3 tunnin ajan). Urapidiilin merkitystä valtimoverenpaineen hoidossa ei ole vielä vahvistettu. Sitä ei käytetä Yhdysvalloissa.

Bunatsosiinin. Tämä on agadrenerginen estäjä piperatsinyylikinatsoliinien ryhmästä. Potilailla, joilla on valtimoverenpaine, se laskee verenpainetta (Harder ja Thurmann, 1994). Bunatsosiini ei ole saatavana Yhdysvalloissa.

Yohimbine. Tämä on valikoiva kilpailullinen A2-estäjä. Se on indolalkyyliamiinialkaloidi, joka on eristetty Pausinystalia yohimben yachimben kuoresta ja Rauwolfia Rauwolfian juurista. Rakenteeltaan se on lähellä reserpiiniä. Yohimbiini läpäisee helposti veri-aivoesteen ja aiheuttaa keskeisen vaikutuksensa vuoksi verenpaineen ja sykkeen nousun. Lisäksi se lisää motorista aktiivisuutta ja aiheuttaa vapinaa. Siksi sen keskeiset vaikutukset ovat vastakkaisia ​​a2-adrenostimulaattorin klonidiinin vaikutukselle (Goldberg ja Robertson, 1983; Grossman et ai., 1993). Lisäksi yohimbiini estää serotoniinireseptoreita. Kun sitä käytettiin miesten seksuaalisen toiminnan rikkomuksiin; sen tehokkuutta tässä suhteessa ei ole osoitettu, mutta kiinnostus yohimbiiniin sellaisissa häiriöissä on nyt elpymässä. Se lisää rottien seksuaalista aktiivisuutta (Clark et ai., 1984) ja voi olla hyödyllinen joissakin tapauksissa psykogeenisessä impotenssissa (Reid et ai., 1987). Toisaalta on olemassa paljon vakuuttavampaa näyttöä sildenafiilin ja apomorfiinin impotenssin tehosta. Useat pienet tutkimukset ovat havainneet, että yohimbiini voi olla hyödyllinen diabeettisessa neuropatiassa ja ortostaattisessa hypotensioon..

Psykoosilääkkeet. Joillakin luonnollisilla ja synteettisillä, erilaisten kemiallisten ryhmien huumeilla, jotka on kehitetty D2-salpaajiksi, on myös α-salpaava vaikutus. Klooripromatsiinilla, haloperidolilla ja muilla antipsykoottisilla aineilla, fenotiatsiinin ja butyrofenonin johdannaisilla, on eläimissä ja ihmisissä melko voimakas vaikutus..